Arginina y cáncer: implicaciones en la regulación de la respuesta antitumoral / Arginine and cancer: Implications in the regulation of antitumoral response

Los informes de la literatura apoyan el papel de la arginina como mecanismo regulador de la respuesta inmune. Se ha descrito la correlación entre disminución de la arginina y reducción de la proliferación y la activación de los linfocitos T en trasplante hepático, trauma grave, sepsis y cáncer. Entre los efectos se describen la disminución en la expresión de la cadena CD3z (traducción de la señal de activación en el linfocito T). La disminución de la arginina está relacionada con la producción de arginasa 1 (ARG1) por parte de las células mieloides supresoras. Se han propuesto dos posibles mecanismos por medio de los cuales el aumento de la actividad de ARG1 podría estar actuando en un proceso tumoral. El primero es la disminución de la proliferación de los linfocitos y el freno del ciclo celular. El segundo es promover el crecimiento tumoral al transformar la arginina en precursores de poliaminas. Se presentan en este artículo los principales conceptos del papel de la arginina en la respuesta antitumoral.

Recent findings support the potential role of arginine as a regulator of the immune response. Correlation between decreased arginine and decreased proliferation and activation of T lymphocytes has been described in liver transplantation, severe trauma, sepsis and cancer. Among the effects, decrease in the CD3z chain expression (activation signal in the T cell) has been described. Arginine is reduced in relation to the production of arginase 1 (ARG1) by myeloid suppressor cells. Two possible mechanisms have been postulated by which the increased activity of ARG1 could be acting on a tumor. The first is the reduction of lymphocyte proliferation and cell cycle arrest. The second is to promote tumor growth by transforming arginine in precursors of polyamines. We present in this article the main concepts on the role of arginine in antitumor response.

Mediadores solubles liberados por la infección con Trypanosoma cruzi podrían desencadenar mecanismos de fisiopatogenia en la enfermedad de Chagas experimental / Soluble mediators in Trypanosoma cruzi infection could trigger mechanisms of pathogenesis in Chagas disease

El Trypanosoma cruzi, agente etiológico de la enfermedad de Chagas, afecta a cerca de 2.500.000 personas en nuestro país y 18 millones en América latina. Este parásito presenta en el hospedador dos estadios de importancia médica: la forma amastigote, intracelular, que se replica activamente, y la forma extracelular, el tripomastigote, que es infectante. Por ello, para controlar la infección se requiere una potente respuesta inmune humoral y celular, y es importante el resultado de la interacción hospedador­parásito en etapas tempranas de la infección. El 30% de los infectados desarrolla algún grado de patología, cardíaca o digestiva, a lo largo de los años. Algunos autores lo atribuyen a la acción directa del parásito, otros, a reacciones autoinmunes inducidas por el T. cruzi. El objetivo del presente trabajo fue estudiar en líquido peritoneal (sitio de infección), en un modelo experimental murino, algunos mediadores de respuesta innata en las primeras horas post infección con T. cruzi y la respuesta adaptativa al final de la fase aguda. Los resultados revelaron aumento del estallido respiratorio y síntesis de IL-6 desde las primeras horas. La concentración de óxido nítrico aumentó con la evolución de la infección mientras que la activación de arginasa se mantuvo controlada y fue importante la producción de inmunoglobulinas específicas. Los mecanismos estudiados estarían involucrados no sólo en la eliminación del T. cruzi, sino también en la fisiopatogenia de la infección. Estos hallazgos estimulan la continuación de estudios orientados a avanzar en el conocimiento de eventos inmunológicos tempranos para el desarrollo de nuevas terapéuticas profilácticas en el hombre.(AU)

Trypanosoma cruzi, ethiologic agent of Chagas disease, affects about 2.500.000 people in our country and 18 millon in Latin America. The parasite presents two stages of medical importance in the host, the amastigote, intracellular replicating form and the extracellular trypomastigote, the infective form. That is why the control of infection requires a strong humoral and cellular immune response, hence, it is very important the outcome of host-parasite interaction in the early stages of infection. 30% of infected people, develop some degree of pathology, cardiac or digestive in the chronic period of infection, attribute this to the direct action of the parasite, or to autoimmune reactions induced by Trypanosoma cruzi. The aim of this work was to study at local level, in a murine experimental model some mediators in the early infections with T. cruzi and the adaptive response at the end of the acute phase. The results revealed increased respiratory burst and synthesis of IL-6 since the first hours. Nitric oxide concentration increased with the progression of the infection, while the activation of arginase remained regulated and it was important the specific immunoglobulin production. These mediators would be involved in mechanisms of resistence to T. cruzi, but also in the pathogenia of the infection. These findings stimulate to go further in the knowledge of immunological early events directed to the development to therapeutic approaches in Chagas disease(AU)

Macrófagos e inducción de arginasa como mecanismo de evasión de parásitos / Macrophages and arginase induction as a mechanism for parasite escape

Aunque existen varios mecanismos inmunológicos para eliminar a los patógenos intracelulares, éstos han elaborado una variedad de estrategias para escapar de la respuesta del sistema inmune y asegurarse su supervivencia y replicación en el huésped. Algunos parásitos modulan la producción de numerosas moléculas tóxicas sintetizadas por el sistema inmune. Varios parásitos son altamente sensibles al óxido nítrico (ON) y sus derivados. El ON es producido en macrófagos (MΦ) luego de la estimulación con productos microbianos o con citoquinas. En el pasado, los MΦ se identificaban como células puramente inflamatorias (MΦ activados en forma clásica), capaces de secretar mediadores inflamatorios, actuar como células presentadoras de antígenos y matar patógenos intracelulares. Sin embargo, los MΦ activados representan un grupo más heterogéneo de células con distintos marcadores biológicos que pueden llevar a cabo diferentes funciones inmunológicas. Los MΦ activados alternativamente, fallan en producir ON en virtud de la inducción de la enzima arginasa y consecuentemente tienen disminuida su capacidad para matar patógenos intracelulares. Se ha comunicado la inducción de arginasa por parte de varios parásitos, por lo tanto este mecanismo podría favorecer su supervivencia en el huésped. En un modelo de infección con Trypanosoma cruzi, en nuestro grupo estudiamos la participación de arginasa y de las señales intracelulares involucradas en su inducción, durante la replicación de este parásito en los MΦ. La información obtenida a partir de nuestros trabajos permitiría comprender algunos mecanismos por los cuales distintas células del sistema inmune pueden ser programadas para favorecer el establecimiento de infecciones parasitarias crónicas.

Although there are several immunological mechanisms to eliminate the intracellular pathogens, they have elaborated a variety of strategies to escape of the immune response and to make possible their survival and replication in the host. Some parasites modulate the production of several toxic molecules synthesized by the immune system. Several parasites are highly sensitive to nitric oxide (ON) and their derivatives. ON is produced in macrophages (MΦ) after stimulation with microbial products or cytokines. In the past, M Φ were defined as inflammatory cells (classically activated MΦ), able to produce inflammatory mediators, to act like antigens presenting cells and to kill intracellular pathogens. Nevertheless, activated MΦ involve a more heterogeneous group of cells with different biological markers that can carry out different immunological functions. Alternatively activated MΦ fail to produce ON due to the arginase induction and consequently they have diminished their capacity to kill intracellular pathogens. It has been reported the induction of arginase by different parasites; therefore this mechanism could favor their survival in the host. In our group, we studied the participation of arginase in a model of Trypanosoma cruzi infection and the intracellular signals involved in the replication of this parasite in MΦ. The data obtained from our works would allow the understanding of some mechanisms by which cells can be programmed to favor the establishment of chronic parasitic infections.